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植物化學生物活性

及其來源

 蛋白質胜肽類

細胞毒素-14 眼鏡蛇神經毒素 水蛭素

蕲蛇酶

α-苦瓜子蛋白 蓖麻毒素
 相思豆毒素 ω-芋螺毒素 SO3  

 

細胞毒素-14

【英文名】Cytotoxin14

【化學結構】

多肽,m7448 Da

【來源】

眼睛蛇 Naja naja atra的毒液

【生物活性】

對人癌細胞系細胞有選擇性細胞毒活性。

 

眼鏡蛇神經毒素

【英文名】Neurotoxins

【化學結構】

多肽

【來源】

1、眼鏡蛇 Naja naja atra

【生物活性】

鎮痛作用。

  

水蛭素

【英文名】Hirudin

【化學結構】

一條含65個氨基酸的單鏈多肽,分子量為7000道爾頓。N末端有三對二硫

鍵(Cys6Cys14Cys16Cys28Cys32Cys39),使N末端肽鏈繞迭成密集

的環肽結構,對蛋白結構起穩定作用。其氨基末端含活性中心,能識別底物-

凝血酶鹼性氨基酸富集位點,並與之結合。C末端富含酸性氨基酸殘基,9個氨

基酸中有5個為酸性氨基酸,幾乎所有的天然水蛭素或重組水蛭素都有一個特

殊的結構,即63位硫酸化的酪氨酸殘基。肽鏈中部還有一個由ProLysPro

成的特殊序列,不被一般蛋白酶降解,從而維持水蛭素分子的穩定性。

 

【來源】

1. 水蛭Hirude nipponica Whitman以及其他水蛭科動物唾液腺分泌物中提取得

到的一種蛋白質。

【生物活性】  

水蛭素能與凝血酶特異性結合,是一個二相的過程。首先羧基末端,

尾部封閉凝血酶的底物識別位點,使凝血酶的構型發生輕微的改變,

促進水蛭素的氨基末端,即頭部與凝血酶的活性中心結合,從而抑制了

凝血酶的催化活性。天然水蛭素、重組水蛭素以及它們的類似物都有這兩個

結合位點。

水蛭素是一種直接凝血酶抑製劑,產生抗凝作用不依賴ATIII和肝素輔因子II

與肝素相比有明顯的優點。水蛭素及其類似物能高效的抑制血栓中的凝血酶和

游離的凝血酶、而肝素-抗凝血酶III因子複合物對血栓中的凝血酶幾乎沒有

作用。此外,水蛭素不僅能夠抑制激活狀態的凝血酶,還能對凝血酶產生機制

起負反饋作用,通過抑制凝血酶活性,從而阻斷血凝過程的級聯反應,抑制凝

血酶誘導的血小板活性。因此,水蛭素的抗凝作用非常專一,抗凝效果比肝

素強。

水蛭素及其衍生物也同樣具有抗凝血酶的活性。

在臨床應用上,水蛭素用於治療急性心肌梗死的研究、治療不穩定型心絞痛

的研究、預防深靜脈血栓的研究,治療肝素相關性血小板減少症的研究和血液

透析過程中抗凝的研究。

總之,水蛭素是一種高效、專一、安全的凝血酶抑制劑。與肝素、乙酰水楊酸

等傳統的抗凝藥物相比,水蛭素用量小,療效高,不良反應少而輕,不會引起

過敏反應。是一種新型的抗凝、防栓藥物。

 

蕲蛇酶

【英文名】Agkistrodon acutus enzyme

【化學結構】

主要成分為類凝血酶,分子量為(27000±3000Da

【來源】

1、尖吻蝮Deinagkistrodon acutus蛇毒分離純化的一種

凝血酶樣酶(thromlinlike enzymes)以及東北白眉蝮蛇毒為原料的降纖酶和

以五步蛇毒為原料製得(的蕲蛇酶)

【生物活性】

臨床藥理研究證明蕲蛇酶具有降低血中纖維蛋白原濃度,抑制血小板聚集作

用,能預防動物的動脈、靜脈血栓形成。蕲蛇酶對改善糖尿病併發高黏血症具

有良好的臨床效果,見效快,療程短,遠期療效穩定。降低血黏度對預防糖尿

病病人心腦血管併發症亦有積極意義。蕲蛇酶還有促進血管內皮細胞釋放組織

型纖溶酶原激活劑,提高其纖溶活性的作用。對急性腦梗死能改善病灶周圍的

側枝循環有明顯作用,故蕲蛇酶實為一種新型的抗栓、改善微循環的藥物。

III期臨床試驗證明蕲蛇酶注射液是治療急性腦梗死有效的藥物,不良反應輕

微。

在尾靜脈注射體外培養的黑色素瘤B16和肉瘤S180細胞的小鼠肺轉移模型,

注射瘤細胞前後分別腹腔注射蕲蛇酶,20天後處死小鼠,計數肺表面轉移瘤結

節數。蕲蛇酶劑量在2-5AU/kg能明顯減少B16C57BL小鼠及S-180在尾明鼠的

肺轉移結節數,但對轉移瘤小鼠的生命無明顯的延長作用。提示蕲蛇酶具有抗

小鼠實驗性腫瘤轉移作用。

 

 α-苦瓜子蛋白

【英文名】α-Momorcharin

【化學結構】

250個氨基酸組成的鹼性糖蛋白,相對分子量為28

【來源】

1、苦瓜 Momordica charantia L. 的種子

【生物活性】

苦瓜蛋白成分具有抗精子正常發育的作用,能使雄鼠睪丸縮小,曲細精管生

精上皮細胞受損,細胞內RNA含量減少,給藥組受孕率、產仔率與對照組比較

有顯著性差異。α-苦瓜蛋白具有抑制孕酮分泌的作用,按40mg˙kg1劑量給

予大鼠,孕酮比對照組下降6-7倍;α-苦瓜蛋白還能導致早期及中期流產、

致畸、抗腫瘤、免疫抑制和核糖體失活;具有抗HIV活性,可顯著抑制HIV1

急性期複製,但對慢性感染的T淋巴細胞無效。α-苦瓜子蛋白是苦瓜子蛋白中

唯一具有抗HIV1活性的成分。

 

蓖麻毒素

【英文名】Ricin

【化學結構】

一種植物糖蛋白(毒素),相對分子量在62kD65kD之間,由AB兩條多

肽鏈通過二硫鍵組成異二聚體。其中,A鏈分子量為30(或32kDa,為效

應鏈,具有糖苷酶活性,有使核糖體失活的能力;BB鏈分子量為32kDa,為

結合鏈,含有兩個半乳糖或半乳糖殘基結合位點,可與細胞表面的含半乳糖殘

基的受體結合,通過內陷作用進入細胞質,發揮毒性作用。蓖麻毒素AB

上還分別含有12個糖支鏈,鏈末端均為甘露糖殘基,可以和網狀內皮細胞特

別是巨噬細胞結合。

【來源】

1. 蓖麻 Ricinus communis L.的蓊種子

【生物活性】

蓖麻毒素對小鼠艾氏腹水瘤細胞、L1210白血病、B16黑痣瘤和Lewis肺癌的生

長皆有明顯抑制作用,它通過抑制蛋白質合成來殺死癌細胞,可用來治療

癌症。但由於真核細胞表面皆普遍存在末端為半乳糖的配體,使蓖麻毒素失去

靶向作用,表現為非特異性毒性。

蓖麻毒素在體外抑制昆蟲的蛋白質合成,而對植物自身翻譯系統活力的抑制

作用很低,有可能利用蓖麻毒素替代化學殺蟲劑來防治蟲害。

 

 相思豆毒素

【英文名】Abrin

【化學結構】

一種劇毒性高分子糖蛋白類毒素,有相思豆毒素(abrin)-a、-b、-c

d4種同族毒素(isoabrins)存在,相對分子量介於6300067000之間,

由不同的基因所編碼,同屬於一個多基因家族。相思豆毒素屬於II型核糖體

失活蛋白,由AB兩條多肽鏈組成,彼此靠一個二硫鍵相連。A鏈相對分子

質量為30000B鏈相對分子質量為35000

通過其晶體結構研究,發現相思豆毒素-aA鏈分為3個結構域。結構域I

1109位氨基酸殘基組成,包括abcdef6個β-折疊

A1428)、B93109)兩個α-螺旋,它們在一級結構上的排序

aAbcdeBf。結構域2包括第110197位氨基酸殘基,由C113119)、

D131142)、E148167)、F169180)、G1891965個α-

螺旋組成;結構域3包括第198251位氨基酸殘基,由H198207)、

I2352392個α-螺旋和gh2個反平行β-折疊以及1C端不規則卷曲

組成,它們的順序為HghIA鏈活性中心主要集中在結構域2內,包括5個不

變的氨基酸殘基Tyr74Tyr113Glu164Arg167Trp1985個保守氨基酸

殘基Asn72Arg124Gln160Glu195Asn196以及兩個親水性氨基

酸殘基Try173Glu194。其中5個不變的氨基酸殘基在所有核糖體失活蛋白

中都很保守,Trp198Arg167通過氫鍵被直接固定在主鏈上

Trp198Leu242Arg167Asn72);親水性分子Tyr173通過和

Glu195Glu164相連,使得Glu164Arg167相互靠近而形成氫鍵;親水性

分子Glu194首先和Asp199相連,再和Asn72連接,從而使與Asn72連接

Tyr74和與Glu164相連的Tyr113的兩個芳香環處於平行位置而參與與腺嘌呤

的結合。

相思豆毒素B鏈分為兩個結構域,每個結構域又包括α、β、γ、λ共4個亚區,

其中α、β、γ組成每一結構域的主體結構,並具有同源性,亚區2λ連接B鏈的

兩個結構域,亚區1λ參與AB鏈之間二硫鍵的形成,2個λ亚區間也有同源

性,但與其它亚區不同。B鏈的每個結構域還可形成一個圓柱形的流水核。

相思豆毒素-aB鏈還存在兩條可以增加自身穩定性的糖鏈,第一條糖鏈通

過甘露糖和半乳糖結合部位的鄰近氨基酸殘基相連而在相鄰的兩個

相思豆毒素-a分子之間形成一個橋,從而使這兩個分子呈線型聚合體;

另一條覆蓋在B鏈分子的表面。Asp27Trp42Asn51Asn2604個位點

在各種相思豆毒素的B鏈中非常保守,被普通認為是B鏈的活性部位,

其中Asn51Asn260被認為是半乳糖的結合部位。後來發現第253位的

氨基酸對B鏈的活性也至關重要,因為當把凝集活性弱的

相思豆毒素-b、-cHis253恢復突變為相思豆毒素-a、-d

TrpTyp時,相思豆毒素-b、-c的凝集活性明顯增強,此說明側鏈為

芳香環的氨基酸在B鏈與半乳糖的結合中有重要的作用。

【來源】

1、相思豆Abrus precatorius L. 的種子

【生物活性】

相思豆毒素的A鏈為毒性單位,具有RNA N-糖苷酶活性,可催化真核生

物核糖體60S亚基中的28S rRNA特定部位脫腺嘌呤(在鼠中為A4324位),

阻止核糖體與延長因子(EF2)結合,最終因蛋白質合成受到抑制導致細

胞死亡。B鏈具有凝集活性,為結合單位,有兩個半乳糖結合位點,可以和細

胞表面含半乳糖殘基的C3C4和脫氧的C6結合,幫助A鏈進入細胞質,發揮

毒性作用。單獨的A鏈和B鏈皆無毒性,只有雙鏈聚合形式才顯示毒性作用。

相思豆毒素除具有抑制蛋白質合成的功能外,還可引起細胞凋亡。相思豆毒

素可以使細胞中的巰基特異性抗氧化蛋白失活而啟動細胞凋亡過程。此外,

低劑量的相思豆毒素還有鎮靜作用。

相思豆毒素對人的白血病、黑色素瘤細胞、Lewis肺癌、淋巴瘤細胞以及

小鼠艾氏腹水瘤細胞等的殺傷作用明顯高於蓖麻毒素。

1.25μg˙kg1劑量連續給小鼠注射相思豆毒素5天,胸腺和脾的重量,

以及白細胞、淋巴細胞、抗體形成細胞的數量明顯增加,提示相思豆毒素還

可以增強機體的體液免疫。

 

 

ω-芋螺毒素 SO3

【英文名】omegaConotoxin SO3

【化學結構】

25個氨基酸殘基阻成的小肽,含三對全交叉二硫鍵(二硫鍵的連接

模式為Cys1Cys4Cys2Cys5Cys3Cys6N端為CysC端酰胺化。

【來源】

對我國南海線紋芋螺毒管基因克隆并經肽化學合成得到的,其作用機理

與ω-芋螺毒素相似,是一種具有強鎮痛作用的新型多肽。

【生物活性】

ω-芋螺毒素SO3可專一性阻斷N型電壓敏感性鈣離子通道,是-有強鎮痛作用

的多肽,呈劑量依賴性提高坐骨神經慢性擠壓傷大鼠熱刺激痛及觸誘發痛

閾值。鞘內注射ω-芋螺毒素SO3 1200ng2h後熱痛閾最大可能鎮痛百分率

94%,觸誘發痛閾值也由給藥前的2.94g上升到9.20g

蛛網膜下腔注射ω-芋螺毒素SO3,可有效地治療神經源性疼痛,

其鎮痛作用與劑量相關,鎮痛強度與SNX111相近。